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    1. 普通外科

      國內首個結直腸癌一線免疫治療藥物獲批,國內PD-1競爭加劇

      作者:佚名 來源:MedSci梅斯 日期:2021-06-16
      導讀

               6月15日,默沙東宣布其PD-1抑制劑帕博利珠單抗(Pembrolizumab,商品名Keytruda,中文商品名為可瑞達)已獲得國家藥監局(NMPA)批準單藥用于KRAS、NRAS和BRAF基因均為野生型,不可切除或轉移性高微衛星不穩定性(MSI-H)或錯配修復基因缺陷型(dMMR)結直腸癌(CRC)患者的一線治療。這標志著國內腸癌治療領域正式開啟了免疫治療時代。 帕博利珠單抗是用于癌癥免疫療

      關鍵字:  直腸癌 

              6月15日,默沙東宣布其PD-1抑制劑帕博利珠單抗(Pembrolizumab,商品名Keytruda,中文商品名為可瑞達)已獲得國家藥監局(NMPA)批準單藥用于KRAS、NRAS和BRAF基因均為野生型,不可切除或轉移性高微衛星不穩定性(MSI-H)或錯配修復基因缺陷型(dMMR)結直腸癌(CRC)患者的一線治療。這標志著國內腸癌治療領域正式開啟了免疫治療時代。

              帕博利珠單抗是用于癌癥免疫療法的人源化PD-1單克隆抗體。美國FDA已批準該藥用于治療黑色素瘤、肺癌、頭頸癌、霍奇金淋巴瘤和胃癌,給藥方式為靜脈注射。隨著帕博利珠單抗在國內本次獲批結直腸癌適應證,現已經涵蓋黑色素瘤、非小細胞肺癌、食管鱗癌、頭頸鱗癌、結直腸癌共5個癌種,成為是中國內地市場獲批適應證最多的PD-1抑制劑。

              鄭瑩, 王澤洲. 全球結直腸癌流行數據解讀. 中華流行病學雜志, 2021, 42(1): 149-152

              全球范圍內,結直腸癌是第三位最常見的惡性腫瘤,也是第二位最常見的惡性腫瘤死亡原因。據 WHO 癌癥研究中心的GLOBOCAN項目估計,2018年全球范圍內結直腸癌新發病例數約為180萬,死亡人數約為88萬,男女性發病比例為1.1。男女性粗發病率比(IRR)為1.07,年齡標化發病率為1.20。

              根據世界衛生組織的最新癌癥報告,2020年我國新增約55.5萬結直腸癌患者,約有28.6萬人死于結直腸癌,僅次于肺癌,位于整體癌癥發病第二位,居消化道腫瘤發病第一位。而在2015年,腸癌發病僅居整體癌癥第五。這種明顯的上升趨勢或與近年來中國城市化進程加快,居民生活水平的提高,及腸鏡篩查的進一步普及等多種因素有關。

              全球按大洲和診斷時間的結直腸癌年齡標化5年凈生存率估計

              另一方面,結直腸癌的生存與診斷時期密切相關。公開的具有分期資料的生存數據有限。根據美國 SEER(Surveillance, Epidemiology,and End Results)數據庫資料,在2009-2015年 診斷的結直腸癌患者中,早期(Localized)患者的5年相對生 存率可以達到 90%,而晚期(Distant)僅為 14%。約 37% 的 患者診斷時為早期,21% 的患者診斷時為晚期。美國的資 料也發現,新發結直腸癌中早期的比例在過去26年中增長非常有限,提示篩查的作用主要是發現和清除了緩慢生長的腺瘤等癌前期病變,而在發現更多的早期結直腸癌效果有限。由于腸癌早期無明顯特異性癥狀,多數患者在確診時已是中晚期,傳統治療手段以化療方案為主。一旦出現遠處轉移的晚期腸癌,5年生存率甚至不足12%。

              其中,具有MSI-H/dMMR特征的晚期患者大多對常規化療方案耐藥,治療選擇非常有限,既往研究顯示傳統化療方案的患者生存期往往不到兩年。據統計,具有MSI-H/dMMR的患者占總體腸癌患者約15%,其中晚期腸癌患者的比例約5%。

              在目前的臨床實踐中,MSI-H/dMMR是腸癌治療的常規檢測指標,通常作為遺傳性疾病篩查和預后分層的參考。而隨著免疫治療對生物標志物的不斷探索,MSI-H/dMMR近年來已成為精準篩選免疫治療獲益人群的重要指標。早在2017年,美國食品藥品監督管理局(FDA)就已經批準了免疫治療帕博利珠單抗用于全部MSI-H/dMMR特征的晚期實體腫瘤。

              dMMR的全稱是DNA錯配修復缺陷,指的是修復DNA的一些重要蛋白失去功能,增加了DNA復制出錯的概率,積累了大量的DNA突變,表現為高度微衛星不穩定(MSI-H)的特征。所以dMMR和MSI-H大多數時候就是一回事,主要多見于消化道腫瘤,尤其是結直腸癌中。這種特征更容易讓正常細胞積累DNA突變,從而導致腫瘤細胞的產生。

              另一方面,研究發現,具有MSI-H/dMMR的腫瘤細胞其實更容易被免疫系統識別和消除,因此通過免疫治療藥物阻斷免疫逃逸的通路,恢復免疫系統的敏感性,可以獲得更顯著的療效。目前國內外的診療指南,均推薦對所有結直腸癌病人進行MSI-H/dMMR檢測,除了傳統的臨床檢測意義外,該檢測結果也已成為指導結直腸癌患者免疫治療方案的重要指標。

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              默沙東稱,此次新適應證的獲批是基于全球關鍵三期臨床試驗KEYNOTE-177的數據,該試驗是首個比較PD-1單藥和標準化療用于一線MSI-H/dMMR轉移性結直腸癌治療取得陽性結果的頭對頭III期臨床研究。

              N Engl J Med 2020; 383:2207-2218,DOI: 10.1056/NEJMoa2017699

              該研究是一項Ⅲ期隨機開放標簽臨床研究,旨在評估一線帕博利珠單抗或化療聯合或不聯合貝伐珠單抗或西妥昔單抗治療(微衛星高度不穩定/錯配修復缺陷)MSI-H/dMMR轉移性結直腸癌(mCRC)的療效。相較于常規化療方案,在中位隨訪逾44個月時間內,“K藥”單藥用于MSI-H/dMMR晚期腸癌的一線治療,顯示出了患者最終總生存(OS)獲益趨勢,在36個月時,“K藥”組有61%的患者仍然存活,對照組為50%。KEYNOTE-177研究結果在《新英格蘭醫學雜志》正式發表,該研究在2020年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上進行了報告,結果顯示帕博利珠單抗相較于化療可明顯延長患者的無進展生存期(PFS)。

              近年來,以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的腫瘤免疫治療因其獨特的作用機制而受到廣泛關注,成為繼化療、放療、靶向治療之后炙手可熱的研究領域。然而,PD-1抑制劑也面臨越來越大的競爭,大癌種正成為各家PD-1抑制劑廠家競爭的重點。過去半年間,除默沙東外,還有信達生物以及恒瑞醫藥的PD-1抑制劑在國內獲批新適應證,并且還有來自阿斯利康、羅氏、百濟神州、BMS(百時美施貴寶)、君實生物的競爭。

              其中恒瑞醫藥卡瑞利珠單抗已獲批6項適應證,內地獲批適應證數量僅次于默沙東帕博利珠單抗。據 Insight 數據庫顯示,目前恒瑞醫藥卡瑞利珠單抗還有 30多項臨床正在同步開展;主要包括與其小分子新藥阿帕替尼、法米替尼的聯用等。除了目前已獲批的癌種外,在胃癌或食管交界處癌、三陰乳腺癌等適應癥上也已經推進到 III 期臨床。此外,已獲批的肝癌、非小細胞肺癌等癌種上也在積極推進到一線療法。在近日召開的美國臨床腫瘤學會年會上,恒瑞醫藥的卡瑞利珠單抗共入選38項研究,橫跨乳腺癌、消化道腫瘤、肺癌、胰腺癌、腎癌/尿路上皮癌等11個癌種。

              卡瑞利珠單抗是人源化抗PD-1單克隆抗體,可與人PD-1受體結合并阻斷PD-1/PD-L1通路,恢復機體的抗腫瘤免疫力,從而形成癌癥免疫治療基礎。該藥最早獲批于2019年5月,并于2020年底被納入國家醫保目錄,此前獲批的四大適應癥均被納入醫保,是國內獲批適應癥最多、醫保覆蓋范圍最廣的PD-1抑制劑。

              百濟神州替雷利珠單抗除已經獲批3項適應證外,另有的4項新適應證上市申請中,同樣包含非小細胞肺癌及肝癌相關適應證。在今年ASCO年會上,百濟神州公布了替雷利珠單抗對比化療用于二線治療晚期不可切除/轉移性食管鱗狀細胞癌患者的全球3期臨床研究(RATIONALE 302研究)以及替雷利珠單抗單藥治療既往經治的、局部晚期不可切除或轉移性的微衛星高度不穩定(MSI-H)/錯配修復缺陷(dMMR)的實體瘤患者的2期臨床研究(RATIONALE 209研究)數據。該研究的主要終點——意向性治療(ITT)人群的中位總生存期(OS)達8.6個月,降低死亡風險超過30%,且客觀緩解率(ORR)達20.3%。研究結果表明,替雷利珠單抗在食管鱗癌二線單藥治療中的療效優于化療,為患者帶來了良好的OS獲益。

              信達生物PD-1抑制劑信迪利單抗,也在今年6月于國內獲批新適應證,聯合吉西他濱和鉑類化療適用于不可手術切除的局部晚期或轉移性鱗狀非小細胞肺癌 (NSCLC) 的一線治療。該藥目前在國內共獲批3個適應證,涵蓋霍奇金淋巴瘤、非鱗狀非小細胞肺癌和鱗狀非小細胞肺癌。根據信達生物開展的臨床試驗數據,達伯舒對于經放化療治療失敗的霍奇金淋巴瘤患者,98%的人有效,85.4%的人腫瘤縮小一半以上,42.7%的人成功治愈。

              2018年12月,信迪利單抗注射液首次獲NMPA批準用于治療至少經過二線系統化療的復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤。2021年2月,信迪利單抗注射液獲NMPA批準聯合培美曲塞和鉑類化療用于表皮生長因子受體(EGFR)基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶(ALK)陰性的非鱗狀非小細胞肺癌(nsqNSCLC)的一線治療。在2019年國家醫保談判中,信達生物和禮來共同開發的合資PD-1藥物信迪利單抗(達伯舒)突出重圍,成為國內首個進入國家乙類醫保目錄的PD-1抑制劑。

              據了解,信迪利單抗注射液另有三項新增適應癥申請("sNDA")已獲NMPA受理審評。2020年8月,NMPA正式受理信迪利單抗注射液聯合吉西他濱和鉑類化療一線治療鱗狀非小細胞肺癌的新增適應癥申請。2021年1月,NMPA正式受理信迪利單抗注射液聯合貝伐珠單抗注射液治療一線肝癌患者的新適應癥申請和信迪利單抗注射液用于鱗狀非小細胞肺癌二線治療的新適應癥申請。此外,2020年5月,信迪利單抗注射液單藥二線治療晚期/轉移性食管鱗癌的ORIENT-2研究也達到主要研究終點。

              信迪利單抗注射液是一種人類免疫球蛋白G4(IgG4)單克隆抗體,能特異性結合T細胞表面的PD-1分子,從而阻斷導致腫瘤免疫逃逸的 PD-1/程序性死亡受體配體1(Programmed Death-Ligand 1, PD-L1)通路,重新激活淋巴細胞的抗腫瘤活性,從而達到治療腫瘤的目的。目前有超過二十多個臨床研究(其中10多項是注冊臨床試驗)正在進行,以評估信迪利單抗在各類實體腫瘤和血液腫瘤上的抗腫瘤作用。

              參考資料:

              1.N Engl J Med 2020; 383:2207-2218,DOI: 10.1056/NEJMoa2017699

              2.鄭瑩, 王澤洲. 全球結直腸癌流行數據解讀. 中華流行病學雜志, 2021, 42(1): 149-152

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