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      基礎醫學

      新研究發現151個基因組區域影響人類白質微結構

      作者:佚名 來源:MedSci梅斯 日期:2021-06-23
      導讀

               人腦中的白質在組裝分布式神經網絡中起著關鍵作用。磁共振彌散成像(diffusion magnetic resonance imaging, dMRI)使得研究體內白質成為可能,據此發現白質微結構(white matter microstructure)的個體間差異與各種臨床結果有關。盡管已知一般人群中的白質差異是可遺傳的,但影響白質微結構的常見遺傳變異卻很少被發現。 在一項新的研究中,為了鑒定出

      關鍵字:  微結構 

              人腦中的白質在組裝分布式神經網絡中起著關鍵作用。磁共振彌散成像(diffusion magnetic resonance imaging, dMRI)使得研究體內白質成為可能,據此發現白質微結構(white matter microstructure)的個體間差異與各種臨床結果有關。盡管已知一般人群中的白質差異是可遺傳的,但影響白質微結構的常見遺傳變異卻很少被發現。

              在一項新的研究中,為了鑒定出影響白質微結構的遺傳變異,來自美國和丹麥的研究人員對五個數據資源中43802人的dMRI數據進行了全基因組關聯研究(GWAS)。他們沿著21條腦白質纖維束分析了五種主要的彌散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)模型衍生的參數。相關研究結果發表在2021年6月18日的Science期刊上,論文標題為“Common genetic variation influencing human white matter microstructure”。

              在對34024名英國血統的個體進行的GWAS發現中,這些作者復制了以前最大的GWAS中發現的44個基因組區域中的42個,并發現了109個與白質微結構相關的額外區域(P < 2.3×10-10,根據研究的表型數量進行調整)。這些結果表明白質微結構受到多基因的強烈影響。在151個基因組區域中,有52個在他們對9個獨立驗證數據集的分析中達到了Bonferroni顯著性水平(P <5×10-5),其中的4個獨立驗證數據集針對非歐洲血統的受試者。

              平均而言,常見的遺傳變異解釋了白質微結構變異的41%(標準誤差=2%)。151個確定的基因組區域可以解釋白質微結構32.3%的遺傳性,而以前確定的44個基因組區域只能解釋11.7%的遺傳性。作為對這些GWAS發現的生物學驗證,這些作者觀察到少突膠質細胞和其他膠質細胞中活躍的調控元件內的遺傳性富集,而在神經元中沒有觀察到這樣的遺傳性富集。這些結果表明遺傳變異通過影響膠質細胞的基因調控而導致白質微結構變化。

              鑒定出影響人類腦白質微結構的遺傳變異,圖片來自Science, 2021, doi:10.1126/science.abf3736。

              這些作者觀察到白質微結構與一系列大腦相關的復雜特征和疾病(如認知功能、心血管風險因素以及各種神經疾病和精神疾病)的遺傳相關性和共區域化(colocalization)。例如,在報道的25個膠質瘤遺傳風險區域中,有11個也與白質微結構相關,這說明膠質瘤和白質完整性之間的密切遺傳關系。此外,他們發現14個白質微結構相關基因(P <1.2 ×10-8)是79種常用神經系統藥物(如抗精神病藥、抗抑郁藥、抗驚厥藥以及治療帕金森病和癡呆的藥物)的靶點。

              綜上所述,這項對43802名受試者的dMRI掃描的大規模研究提高了人們對人類大腦白質纖維束的高度多基因遺傳結構的理解。這些作者鑒定出151個與白質微結構相關的基因組區域。這些GWAS發現得到了構成白質微結構的細胞類型的富集的支持。此外,他們發現了白質與各種臨床終點(如中風、嚴重抑郁癥、精神分裂癥和注意力缺陷多動癥)之間的遺傳關系。許多常用于治療致殘性認知障礙的藥物的作用靶點與白質有遺傳關系,這表明許多疾病的神經藥理學有可能通過研究這些藥物如何在大腦白質中發揮作用而得到改善。

      參考資料:

              Bingxin Zhao et al.Common genetic variation influencing human white matter microstructure. Science, 2021, doi:10.1126/science.abf3736.

              Christopher M. Filley.White matter and human behavior. Science, 2021, doi:10.1126/science.abj1881.

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